L’AIG è ogni forma di artrite che insorga prima del 16° anno di età, duri più di 6 mesi e non sia riconducibile ad altra causa nota.

L’AIG è la più comune affezione reumatologica dell’infanzia, colpisce 30-150/100000 bambini nel mondo (con differenze tra paese e paese: si ritiene che alcune regioni dell’Africa Centrale siano preservate da questa malattia) e può determinare disabilità cronica.

È un processo infiammatorio cronico che ha sede nella sinovia, ha andamento progressivo, si parla di sinovite proliferativa con possibilità che si formi il panno sinoviale. Spesso la formazione del panno articolare si osserva in una forma specifica di AIG che è la poliarticolare fattore-reumatoide positiva.

La sinovite “attiva” si esprime con una tumefazione articolare oppure con il dolore articolare evocato dalla pressione o dai movimenti + limitazione dei movimenti articolari

Per fare diagnosi non basta il riscontro di una tumefazione, né tantomeno è sufficiente il riscontro del sintomo ‘dolore’.

Il dolore ha significato qualora si associ ad uno o più segni di flogosi acuta (calor, rubor, tumor, functio laesa) che devono essere riscontrati dal medico.

Deve essere ovviamente esclusa la presenza di un trauma, infezioni, entesiti, turbe metaboliche, degenerazioni.

 

ISTOPATOLOGIA

  • Idrartro: eccesso di liquido nello spazio articolare, osservabile anche sul piano ecografico

  • Membrana sinoviale inspessita e infiammata (se si esegue un’analisi flussimetrica si possono notare anomalie che rimandano a tale infiammazione)

  • Assottigliamento della cartilagine articolare con la possibilità che si determinino fenomeni erosivi nell’osso subcondrale.

 

EZIOLOGIA e CLASSIFICAZIONE

L’eziologia è sconosciuta, ma la patogenesi è immunomediata, cioè mediata dall’immunità innata, dal complemento o da immunocomplessi.

Tra le citochine coinvolte spiccano quelle della famiglia Th1, specialmente IL1, TNFα, IL6.

In generale c’è uno sbilanciamento tra fattori pro infiammatori e fattori anti infiammatori. L’evolutività è variabile, c’è la possibilità di un andamento progressivo con esito in disabilità, ma questo per fortuna non succede sempre.

Nelle forme trascurate la sinovite assume aspetti cronici –> con aggregati linfoidi, granulomatosi, formazione di panno sinoviale specialmente nelle forme poliarticolari con positività al fattore reumatoide e in certi casi si osserva la formazione di cisti subcondrali e deformità articolari.

Sicuramente non parliamo di una malattia unica: dovete considerare l’AIG come una sorta di ombrello nel cui ambito sono compresi vari tipi di malattie.

Meccanismi biologici differenti giustificano la differenziazione dell’AIG in 6 sottogruppi: ci saranno oligoartriti (60%), poliartriti (20-30%) e forme sistemiche (10-20%).

La malattia infatti non è semplicemente articolare, ma riconducibile per certi versi al morbo di Still dell’adulto che può essere considerata auto infiammatoria, in cui l’infiammazione parte senza che qualcosa l’abbia scatenata.

All’esordio non è possibile prevedere la modalità di decorso e evoluzione del singolo caso di AIG

La diagnosi precoce ed un approccio terapeutico specifico grazie all’utilizzo di nuovi farmaci sono le sole armi disponibili per contrastare l’AIG

La classificazione si basa essenzialmente su due parametri:

  •  Presenza di segni sistemici

  • Numero di articolazioni coinvolte

Le sei forme:

1. Sistemica

2. Oligoarticolare persistente/estesa

3. Poliartricolare FR+ o FR–

4. Psoriasica

5. Associata ad entesite

6. Indifferenziata

 

AIG SISTEMICA

È la forma più rara. La dizione “morbo di Still” è riservata principalmente all’adulto.

I criteri sono

  •  Febbre intermittente che dura da almeno 2 settimane (DD con le FUO pediatriche, infezioni batteriche, TBC, da plasmodio, malattie autoimmuni, tireotossicosi, granulomatose…). È una febbre poco sensibile all’ASA (ac. Acetilsalicilico) e agli antibiotici.

  •  Infiammazione articolare non sempre all’esordio

Più 1 fra

  • Rash eritematoso evanescente, maculo papulare, che compare all’acme della febbre e ricompare: può durare pochissimo, può avere senso fotografarlo. È color rosa salmone ed è evocabile strisciando sulla cute

  • Linfoadenomegalia di tutte le stazioni, principalmente laterocervicali, ascellari, inguinali, viscerale (è generalizzato, se fate un’eco potreste vedere i linfonodi profondi ingranditi, così come potreste palpare linfonodi poplitei od olecranici) o Epatomegalia o splenomegalia in questi pazienti l’ASA ha un maggior effetto epatossicoo Sierositi ( versamento pericardico (ecoCG) , pleurico o peritoneale) I segni derivati da esami di laboratorio sono:

  • di VES, PCR, Siero amiloide A, globuli bianchi (si può avere una reazione leucemoide), alfa2globuline, gammaglobuline policlonali, ferritina e piastrine.

  • di Hb, MCV, Sideremia, fibrinogeno.

La sindrome da attivazione macrofagica (o sindrome emofagocitica) può essere la modalità di esordio dell’AIG sistemica, e si associa tipicamente a questi 3 segni:

  • aumento dei trigliceridi, -diminuzione del fibrinogeno,

  • aumento della fibrina (raggiunge i 10000).

È una complicanza grave associata a mortalità elevata. L’evolutività della sindrome è sconosciuta, con possibile decorso monociclico o policiclico.

Altre complicanze a lungo termine sono l’amiloidosi renale e l’osteoporosi distrettuale/localizzata iuxtaarticolare (se le articolazioni sono molte, questa osteoporosi può essere generalizzata).

 

AIG OLIGOARTICOLARE

Coinvolge da 1 a 4 articolazioni, interessamento asimmetrico con tipico coinvolgimento del ginocchio. Insorge entro i 6 aa di vita, F.

 

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Se dopo il primo semestre il numero di articolazioni coinvolte resta stabile, si parla di AIG oligoarticolare persistente; se invece dopo il primo semestre il numero delle articolazioni coinvolte aumenta, si parla di oligoartrite estesa.

Come possiamo aiutarci a livello strumentale? Sicuramente con l’ ecografia, studio flussimetrico o RMN.

Nei pazienti con oligoartrite bisogna studiare gli anticorpi antinucleo, in quanto una loro positività si associa ad un rischio consistente di sviluppare uveite cronica, asintomatica all’inizio, subdola nel decorso ma pericolosa perché causa sinechie irido-pupillari che deformano i margini della pupilla.

L’uveite non è osservabile a occhio nudo ma con la lampada a fessura: bene si vede invece ad occhio nudo l’esito sul contorno pupillare.

NOTA: il riscontro isolato di anticorpi antinucleo non è diagnostico di AIG, in quanto presente nel 10-20% della popolazione sana.

AIG POLIARTICOLARE

Coinvolge più di 4 articolazioni. I pazienti possono essere FR postivi o negativi. FR: IgM diretta contro la frazione costante delle IgG

Chi ha la positività al FR ha una malattia molto più aggressiva dal punto di vista articolare, con lesioni potenzialmente più deformanti e invalidanti. E’ l’equivalente dell’artrite reumatoide dell’adulto. Associazione forte con HLA DR4

Dopo pochi anni dall’esordio le forme di AIG con tale positività possono associarsi ad un’artropatia erosiva con limitazioni articolari. Interessamento prevalente e simmetrico delle piccole articolazioni –> Pensate a bambini che non possono mettere anelli o usare una spazzola o a suonare uno strumento o manipolare piccoli oggetti.

Il FR è positivo nel 3% di tutte le AIG e nel 1-5% della popolazione sana. La positività del FR deve essere dimostrata in due misurazioni ad almeno 3 mesi di distanza.

Le reazioni per documentarne la presenza sono la Waaler Rose, il Reumatest (test di aglutinazione al lattice) e test nefelometrici.

Nell’adulto lo sviluppo di una malattia erosiva si associa alla presenza di anticorpi anti CCP (peptidi citrullinati), in particolare contro il fibrinogeno citrullinato.

Anche nel bambino questa positività si associa a maggior durata e gravità della malattia.

La forma con negatività del FR è piuttosto eterogenea come clinica. Distinguiamo 3 gruppi

  • Malattia analoga alla oligoartrite ma che si estende rapidamente a molte articolazioni

  • Artrite simmetrica, grandi e piccole articolazioni, ANA negativo

  • Sinovite secca, forma rara, con rigidità e contratture in flessione, senza tumefazione.

AIG PSORIASICA

Per definire questa forma ci si basa su specifici criteri quali la presenza di

1.Artrite e Psoriasi

Oppure in assenza di psoriasi

2.Artrite con almeno 2 fra

  • Dattilite- dita a salsicciotto

  • Anomalie ungueali- punteggiature od onicolisi

  • Psoriasi in paziente di I grado

In questa forma le erosioni ossee sono spiccate, perché spesso la malattia non è solo alla pelle o solo all’unghia, ma si spinge in profondità fino anche all’osso.

AIG ASSOCIATA AD ENTESITE

È stata definita spondilite anchilosante, ma noi non usiamo questo termine.

È spesso HLA-B27 positiva: chi ha questa positività tende ad avere un coinvolgimento entesico.

L’entesi è una struttura complessa che unisce il tendine all’osso, e spesso si possono apprezzare calcificazioni a livello di queste sedi interessate da flogosi.

Tipiche le dita a salsicciotto: tumefazione di un intero dito al di la dei margini articolari Criteri

1.Artrite asimmetrica arti inferiori e/o Entesite Più almeno 2 fra

  • Alterazioni sacroiliache e/o dolore lombosacrale o HLA-B27

  • Esordio in maschio >6anni o Uveite acuta anteriore

  • Storia di spondilite anchilosante, IBD, arterite associata ad entesite, sindrome di Reiter, uveite acuta anteriore in parente di I grado

All’RX del bacino si notano un appiattimento ed una sclerosi tra osso sacro ed ali iliache, a volte presenti anche in fase preclinica.

L’iridociclite acuta di questa forma è diversa dall’uveite delle oligoarticolari, in questo caso le manifestazioni si vedono: iperemia della congiuntiva, bruciore, blefarospasmo, miosi, compromissione della visione.

AIG INDIFFERENZIATA

Esistono pazienti che non rientrano negli altri gruppi di AIG.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE DEL DOLORE ARTICOLARE

Va fatta soprattutto con lesioni meccanico-degenerative, artrite reumatica, dolori della crescita, artrite settica etc…

E’ una diagnosi di esclusione di altri quadri clinici che possono essere simili.

Il decorso della malattia può essere monociclico o policiclico, con remissione che si configura in 3 quadri:

  •  malattia inattiva,

  • remissione mantenuta grazie alla terapia

  • remissione che si mantiene da sé.

Le diverse forme di AIG hanno alcune peculiarità rispetto ad altre malattie articolari -tumefazione>dolore

  • artrite fissa

  • risposta ai FANS presente ma lenta ad instaurarsi -rigidità articolare al mattina (migliora con il movimento)

TERAPIA FARMACOLOGICA

Gli obiettivi sono alleviare il dolore e i segni di flogosi, preservare la funzionalità articolare e prevenire le deformità, prevenire o curare le complicanze, assicurare una crescita normale e uno sviluppo fisico, mentale e sociale normali

Essi hanno però alcuni problemi:

  • i farmaci sono sintomatici

  • l’efficacia è relativa

  • la scomparsa dei sintomi è stata studiata in pochi trial

  • la gran parte di farmaci non controlla l’evolutività della malattia

Tipi di farmaci

1) FANS o steroidi locali

2) Antireumatici ad azione lenta (Sali d’oro…)

3) Immunosoppressori

4) Farmaci biologici

FANS e STEROIDI

Il più usato è l’ibuprofene (35mg/kg/die in 3-4 somministrazioni), che ha come effetti collaterali l’irritazione gastrica e gli altri che conoscete.

In caso di malattia mono o oligo articolare ha senso anche valutare l’iniezione di steroidi in loco: somministrare cortisonici a livello dell’articolazione (purchè per un numero limitato di volte!) induce e mantiene la remissione.

Il farmaco migliore viene dalla Germania ed è il Lederlon ®, che contiente triamcinolone, uno steroide modificato per non disperdersi una volta iniettato e rimanere attivo e disponibile nella sede articolare.

Talvolta è necessario ricorrere ai corticosteroidi classici sistemici, ponendo ovviamente attenzione ai rischi della terapia a lungo termine nel paziente pediatrico.

Un’ alternativa molto ben tollerata allo steroide è l’indometacina (1-3 mg/kg/die in 3-4 dosi) (eff. Coll. Gastrointestinali, cefalea, vomito)

IMMUNOSOPPRESSORI

Metotrexato, un inibitore della diidrofolato reduttasi, cosiddetto anti-folico.

È un farmaco “àncora” nella terapia di queste malattie, alla dose di 10-15 mg/m2/settimana per os, sottocute o IM. Dopo qualche giorno segue un salvataggio con acido folico.

Effetti collaterali: nausea, vomito, ulcere orali o gastrointestinali, tossicità midollare o epatica. La terapia va fatta a scalini, gradualmente.

E’ l’unico farmaco di cui si sono dimostrati gli effetti in studi controllati.

La risposta al MTX è in funzione del tempo trascorso tra comparsa dell’AIG e l’inizio della terapia

La prima linea sono i FANS o lo steroide locale. Se il paziente non risponde si passa al MTX.

FARMACI BIOLOGICI

Etanercept, Infliximad, Adalimumab (anti TNFα),

Anakinra (antagonista recettoriale IL1- sottocute tutti i giorni)

Tocilizumab (Anticorpo monoclonale anti-recettore dell’IL-6)

Abatacept (Inibitore dell’attività dei linfociti T )(CTLA4-Ig)

Rituximab (Depletore dei linfociti B) (Ab monoclonale anti-CD20) I più utilizzati sono Etanercept e Anakinra.

Prima di iniziare terapia con questi farmaci, è importante escludere con anamnesi ed esami infezioni, TBC e cercare anticorpi autoimmuni.

Questi farmaci hanno un costo elevato, possono costare anche 12'000 euro all’anno o talvolta 11'000 a fiala.

La loro utilità si rifà al meccanismo di azione sul mediatore della patogenesi, ovvero sulle citochine pro infiammatorie.

Questi farmaci sono di III livello, dopo il fallimento della terapia immunosoppressiva.

Vanno usate in pazienti che non rispondono al MTX che abbiano coinvolte almeno 2 articolazioni o su pazienti con uveite cronica anteriore.

Si usano dopo i FANS e il MTX, fino a che si ottiene la remissione della malattia (la remissione può essere clinica o laboratoristica, in genere dopo 1 anno di remissione si sospende la terapia).

TERAPIA RIABILITATIVA

E’ l’altro cardine rispetto ai farmaci, cerco di mantenere in funzione l’articolazione prevenendo l’atrofia muscolare, le retrazioni ed eventuali deformazioni

Domanda d’esame: quale forma ha la prognosi peggiore? L’AIG poliarticolare con positività al FR.

Rispondendo a delle domande dice che il MTX si può usare a qualunque età anche se sotto l’anno di età è necessaria una attenzione particolare, da valutare caso per caso, ma comunque non è controindicato dato che si usa anche nelle leucemie. L’ibuprofene è molto usato nel loro Istituto per tradizione di scuola, ma verso gli 11-12 anni è molto tollerato anche il naprossene.

I bambini al di sotto dei due anni vanno incontro se oligoartritici a infiltrazioni steroidee locali oppure FANS o MTX, ma esistono bambini trattati con etanercept o anakinra. In generale dipende dal sottotipo e dal tipo di paziente.

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