Che cos’è un difetto congenito?

Qualsiasi alterazione anatomica o funzionale, evidente durante il periodo embrio-fetale, neonatale o post-natale, in grado di alterare lo stato di salute del soggetto determinata da

  • un' alterazione del genoma, trasmessa dai genitori o de novo;

  • l'interazione sfavorevole tra fattori genetici e fattori ambientali nocivi, che agiscono durante il periodo dello sviluppo embrio-fetale;

  • un agente estrinseco allo zigote, chimico, fisico o biologico che alteri il normale sviluppo embrio-fetale.

Vediamo che esistono diversi criteri per definirlo

1. Criterio della temporalità:

  • può essere presente alla nascita;

  • può essere presente prima della nascita, durante la gestazione;

  • può estrinsecarsi anche dopo la nascita (es. difetti di visione, ritardo mentale).

2. Criterio eziologico:

  • può essere genetico;

  • può essere legato a fattori ambientali (es. rosolia, Sdm feto-alcolica);

  • la maggior parte dei difetti congeniti isolati deriva da un’interazione di fattori genetici e fattori ambientali (es. spina bifida, causata da un deficit della chiusura del tubo neurale e dalla carenza di acido folico).

3. Il difetto congenito può essere strutturale oppure funzionale (ritardo mentale, cecità, sordità).

CLASSIFICAZIONE

Patogenesi

  • malformazioni (es. assenza di una mano, polidattilia, craniostenosi, cardiopatia congenita, labioschisi);

Alterazione strutturale di un organo o parte di esso interpretabile come conseguenza di un’anomalia dello sviluppo embrionale, si tratta di un errore congenito della organogenesi/morfogenesi.

La struttura interessata non si è mai formata normalmente

  • deformazioni (es. piede torto, asimmetria del cranio che non sia una craniostenosi, come la plagiocefalia da deformazione)

In questo caso, la struttura è normalmente formata ma riceve delle linee di forza tali da modificarla alla fine. E’ un’alterazione della forma e/o posizione di strutture osteo-muscolari interpretabile come conseguenza dell’azione prolungata di forze biomeccaniche intrauterine che nel periodo fetale “deformano” una struttura già ultimata durante l’organogenesi.

La caratteristica principale, nonché differenza con la malformazione è la reversibilità, infatti, applicando delle linee di forza contrarie a quelle precedenti, la struttura coinvolta può tornare alla normalità. Quindi possibilità di regressione spontanea o con una blanda fisioterapia.

Un bambino cha una craniostenosi ha un’asimmetria del cranio che con il passar del tempo peggiorerà; se invece si tratta di una deformazione, la crescita del cervello, con il passare del tempo, tenderà a normalizzare la teca cranica;

ESEMPI

Contratture articolari, soprattutto a carico del piede

• Piede calcaneo – valgo

• Metatarso addotto

• Piede equino – varo

• Deformazioni delle dita del piede Torsione tibiale

Lussazioni / sub – lussazioni articolari

• Lussazione e sublussazione anca

• Genu recurvatum

• Lussazione della testa del radio Deformazioni del torace e colonna

• Ipoplasia polmonare

• Pectus carinatum ed excavatum

• Scoliosi

Deformazione facciali

• del naso

• del padiglione auricolare

• della mandibola

• dello sterno – cleido – mastoideo Plagiocefalia +/– torcicollo

Craniosinostosi (alcune, isolate) Modellamenti del vertice

 

EZIOLOGIA

1. Compressione uterina

  • Oligoidramnios

2. Da causa fetale (es.: agenesia renale bilaterale)

3. Da causa materna (es.: rottura dell’amnios)

  • Posizione fetale anomala (es.: di podice)

  • Spazio uterino ridotto (es.: gravidanza gemellare [?], utero bicorne, fibromi uterini)

4. Diminuzione dei movimenti fetali

  • Malattie neuromuscolari fetali (es.:spina bifida, acinesia fetale)

  • Malattie neuromuscolari materne (es.:miastenia gravis, distrofia miotonica)

a) displasie (es: displasie ossee, le acondroplasie, le displasie connettivali, la Sdm di Marfan )

Si tratta di alterazioni della organizzazione o della funzione cellulare in un organo morfologicamente normale. Possono essere patologie localizzate (nevi) o sistemiche.

b) Sono potenzialmente evolutive quaindi vanno attentamente monitorate.

necrosi focali o disruption(come succede con le briglie amniotiche che possono tagliare un arto)

Anomalie di carattere necrotico di un organo formatosi normalmente e sottoposto in seguito ad una distruzione da ipo-vascolarizzazione.

ESEMPI

  • Aplasie dita – arti di tipo trasverso (+/– atipiche – asimmetriche)

  • Sindrome oro-mandibulo-melica (Facial limb disruptive spectrum)

  • Gastroschisi

  • Poroencefalia

NB: Si possono riscontrare difficoltà nel distinguere una malformazione da una necrosi focale, eppure questa distinzione è estremamente importante: nella malformazione, l’arto non si è mai formato, come non si è formata la sua struttura vascolare, né la sua struttura nervosa; nella necrosi focale, l’arto si è in passato formato e poi è stato distrutto, quindi in questo caso è possibile considerare la soluzione di un trapianto, che può inserirsi su strutture vascolo- nervose.

Grazie a questa sindrome, si identificò l’effetto teratogeno della villocentesi, effettuata precocemente, tra la settima e l’ottava settimana in seguito a cui i bambini nascevano senza mani, senza lingua; in questo periodo, il bambino si trova accovacciato in una posizione in cui faccia, mandibola e lingua sono a stretto contatto tra esse. Anche un minimo prelievo di cellule, in quest’epoca, porta alla distruzione di mandibola, lingua e mani. Se effettuata dopo la decima settimana, la villo centesi non avrà effetti teratogeni.

Gravità

  • maggiore (es. labioschisi, palatoschisi). Le anomalie di questo tipo sono su base anatomica e strutturale e condizionano lo stato di salute psico-fisico del soggetto per cui è necessario un trattamento medico-chirurgico o un livello di attenzione psico-sociale

  • minore (es. solco palmare unico). In questo caso, i soggetti non hanno alcun tipo di problema, a parte quello estetico. Le anomalie minori non alterano la funzionalità né richiedono trattamenti. ESEMPI: Padiglione piccolo, Sella nasale ipoplasica, Micrognatia, Fossette cutanee sacrali, Capezzolo soprannumerario ecc ecc

NATURA                                                                                                      

  • Malformazione                                                                                    

  • Deformazione                                                                                         

  • Displasia                                                                                                 

  • Disruption-Necrosi                                                                            

MAGGIORE

  • Labioschisi

  • Piede torto equino-varo-supintao bil.

  • Acondrosplasia

  • Assenza della mano

MINORE

  • Solco palmare unico

  • Metatarso varo

  • Angioma piano sulla coscia 4 cm2

  • Costrinzione anulare alla base del dito mignolo dx

Uno studio epidemiologico, ha evidenziato che se un neonato ha più di 3 difetti congeniti minori, la probabilità che si tratti di un quadro sindromico diventa notevolmente maggiore.

Il 90% dei neonati con 3 o più anomalie minori ha una malformazione maggiore.

Le anomalie minori sono presenti in molte Sindromi plurimalformative -> devono orientare la diagnosi: infatti, faccio diagnosi di Sindrome di Down non sulla base della cardiopatia isolata, o  dell’ipotonia o del ritardo mentale, ma guardando la particolare conformazione facciale del bambino: naso, bocca, occhi… Aspetti morfologici che però possono essere riscontrati normalmente anche in bambini Asiatici, ad esempio.

Pattern

  • difetti isolati-> Il difetto isolato quasi sempre è multifattoriale e ha un rischio di ricorrenza abbastanza definito

  • difetti multipli-> nei difetti multipli è opportuno andare a valutare tramite la clinica che tipo di relazione esiste tra i diversi difetti.

Se si tratta di una sequenza, se invece siamo di fronte ad una associazione additiva o infine se è una sindrome malformativa e quale sia il suo rischio di ricorrenza, come ad esempio se si tratti di una patologia autosomica dominante o recessiva.

CASI CLINICi

1. bambino con spina bifida + piede torto + idrocefalia –> non può essere considerato affetto da una sindrome malformativa; si tratta di una sequenza che parte da una malformazione, cioè la spina bifida, che determina stiramento dei nervi (e quindi il piede torto) e determina l’idrocefalo; la sequenza è l’insieme di difetti interpretabili come la conseguenza di un singolo errore della morfogenesi oppure di un singolo meccanismo patogenetico.

La causa X determina A da cui poi derivano B,C e D Il meccanismo X determina A,B,C e D

2. bambino con agenesia renale-> Al momento della nascita, questo bambino avrà una faccia schiacciata, deforme; non si tratta di un quadro sindromico complesso, si tratta di fenomeni secondari all’oligoidramnios legato all’agenesia renale

3. Bambino con mandibola piccola-> La lingua sta alta, i processi mascellari non riescono a fondersi: il bambino avrà una palatoschisi di tipo1. In questo caso, si tratta di una sequenza di Pierre-Robin, ovvero micrognatia e poi palatoschisi.

Riporto dalle slides alcuni esempi di sequenze:

Oloprosencefalia

Difetti di chiusura del tubo neurale

Sequenza di Pierre Robin

Ostruzione precoce uretrale

Sequenza da oligoidramnios (ipo-agenesia renale bilaterale, sindrome di Potter)

Sequenza da presentazione podalica

Sequenza da acinesia fetale

4. Bambino con agenesia della radice del naso + grave miopia –> si tratta di due eventi difficilmente correlabili: potrei pensare a una sindrome, ma anche ad una associazione additiva casuale dei due eventi: l’uso da parte della madre di warfarina o una forte miopia del padre potrebbero spiegare diversamente questi due fenomeni.

Si tratta di un insieme di difetti (generalmente 2 o 3) dovuti all’azione di 2 o 3 meccanismi etiologici diversi che hanno agito del tutto casualmente sullo stesso soggetto

5. Bambino con cardiopatia + labioschisi, senza alcuna storia familiare rilevante –> la probabilità che questi due eventi indipendenti avvengano insieme è estremamente bassa, a meno che non ci sia un “errore nelle matrici”, un difetto di base che determini questi fenomeni. Devo quindi pensare ad una sindrome malformativa, un “correre insieme” di segni diversi.

Insieme di difetti interpretabili come conseguenza di un’unica causa, genetica o ambientale, ad effetto pleiotropico

Nel caso delle sindromi, alla base del quadro c’è un’unica causa. L’unica causa può essere identificata (conosco il gene, conosco il cromosoma, conosco il metabolita) ma in molti quadri la causa non è nota, solo presunta in base al fatto che nel tempo si sono manifestati in modo ricorrente gli stessi fenotipi.

6. Bambina con craniostenosi + paralisi cerebrale + fusione delle dita con alluce slargato ma

anche la mamma aveva una sindattilia, un alluce slargato che lei non aveva considerato

come un evento preoccupante, in quanto lei non aveva evidenti problemi cerebrali –> si tratta della sindrome di Pfeiffer. In questo caso si evidenzia un “correre nella famiglia”

EPIDEMIOLOGIA ed EZIOLOGIA

Il 6% dei nati ha un difetto congenito e 1% ha anomali multiple che in genere rientrano in una sindrome, tuttavia le sindromi polimalformative sono numerosissime (più di 5000) quindi pur essendo nel loro insieme frequenti tali condizioni prese singolarmente sono rare.

Il 14-15 % dei neonati ha difetti multipli; il rischio di avere difetti maggiori è pari al 3-5 %, cioè una coppia ha il rischio naturale di avere dei figli con difetto congenito pari al 3-5%.

Ad oggi le cause che determinano le varie patologie congenite sono largamente sconosciute.

Le sindromi dismorfiche possono essere di natura

  • cromosomiche (a trasmissione dominante, recessiva, o sia dominante, sia recessiva);

  • genetiche

  • ambientali (agenti teratogeni) ad eziologia sconosciuta

NB: incremento dell’età riproduttiva paterna si associa ad una aumentata frequenza di mutazioni geniche responsabili di malattie autosomiche dominanti (Acondroplasia). Incremento dell’età riproduttiva materna invece si associa ad un rischio aumentato di anomali cromosomiche (s di down)

Agenti teratogeni noti

Si intendono con questo nome tutti gli agenti estrinseci allo sviluppo embrio-fetale che ne determinino un danno anatomico o funzionale.

  • Biologici: virus..

  • Chimici: farmaci..

  • Fisici: prelievo precoce dei villi coriali..

  • Anomalie biochimiche materne: iperglicemia..

  • Alterazioni uterine: oligoidramnios ..

PREVENZIONE

1. Prevenzione primaria: agisco sulla causa, eliminandola o controllandola ES: vaccinazione antirosolia per tutti i bambini riduce il rischio di rosolia congenita

ES: aumentata assunzione di acido folico durante dal gravidanza riduce il rischio di difetti del tubo neurale

2. Prevenzione secondaria: intervengo sulla malattia in fase preclinica

ES: ipotiroidismo congenito, diagnosi tramite dosaggio TSH e T3 di screening alla nascita e poi terapia con ormoni

ES: PKU, diagnosi tramite dosaggio biochimico neonatale e dieta priva di fenilalanina

DIAGNOSI

Perché è importante arrivare alla diagnosi? La certezza di una diagnosi fornisce sicurezza alla famiglia; consente di valutare il rischio di ricorrenza, di pianificare ulteriori valutazioni ed impostare un corretto percorso terapeutico; a volte la diagnosi non influisce sul decorso o sulla storia della malattia, ma aiuta ad avere un confronto con altre famiglie e ad accettare la situazione Dobbiamo fare una diagnosi eziopatogenetica, è un percorso lungo e complesso nonostante il quale il 30% dei bambini rimane senza diagnosi

Ma è importante fare anche una diagnosi funzionale

  • Delineare il profilo individuale del bambino (ciò che e ciò che è in grado di fare)

  • Indentificare il programma di riabilitazione e di trattamento (cosa possiamo correggere e cosa riuscirà a fare il bimbo)

  • Elaborare un piano di supporto alla famiglia (chiarendo cosa il bambino non potrà fare e quali sono le abilità che non raggiungerà)

Come si fa una diagnosi eziopatogenetica?

Sospetto –> Analisi della storia del pz e delle caratteristiche cliniche –>  Ipotesi –> Conferma.

I segni che generano il sospetto sono divisi in 4 categorie principali:

  • Dismorfismi multipli (anche solo al volto)

  •  Deficit di accrescimento pre o postnale

  • Deficit dello sviluppo psicomotorio

  • Malformazione(i) maggiore(i) non isolata (+ uno dei precedenti)

ESEMPI: Ipotonia, Convulsioni, Sordità, Microcefalia, Macrocefalia, Fontanelle ampie, Microftalmia, Coloboma, Opacità cornea, cataratta, Micrognatia…

Poi si analizza

  • albero genealogico, attraverso la rilevazione di relazioni di parentela, luogo di nascita, patologie varie ed eventuali dei diversi membri della famiglia

  • genitori: stato di salute generale(importante specialmente nelle patologie autosomico dominanti, che hanno un fenotipo molto variabile e a volte possono essere così poco espresse da non farci caso (es. genitori con Sdm di Marfan che non hanno mai fatto accertamenti!) e i cui figli hanno manifestazioni molto più gravi.

Età al concepimento (con l’età della madre aumenta il rischio di cromosomopatie, con l’età del padre aumenta il rischio di condizioni genetiche dominanti (APERT), occupazione

  • decorso della gravidanza: complicanze /malattie nella madre o farmaci teratogeni assunti in gravidanza; la crescita del feto, i movimenti, eventuale diagnosi prenatale, eventuali complicanze ostetriche.

  • neonatale: parto, parametri auxologici, problemi o anomalie

  • periodo successivo: valuto le tappe di sviluppo, la crescita, lo stato di salute, eventuali accertamenti

NB: Una volta che ho definito il difetto congenito, devo dargli un ruolo: alcuni sono marcatori, altri sono criteri maggiori, criteri prognostici, segni occasionali o identificatori di condizioni subcliniche

  • Per esempio marcatore: che cosa vedete in questo bambino? Quello che vedi è l’andamento dei gameti. Questa condizione si chiama sindrome di Pallister Killian, questo segno marca quella condizione.

  • Invece un criterio maggiore è un bambino che una microzia, ha una mandibola che cresce poco, ha problemi dell’occhio, questa situazione si chiama sindrome di Goldenhar, o displasia oculo-auricolo-vertebrale.

  • A volte un sintomo presente nel genitore identifica condizioni subcliniche. Ad esempio una signora con la sindrome di Pfeiffer, mamma di una bambina, che aveva la fusione delle dita dei piedi, non aveva mai pensato che potesse essere un problema, invece era un’espressione lieve di una malattia che si chiama sindrome di Pfeiffer.

Una volta raccolte le informazioni, basandomi sulle caratteristiche fisiche posso proporre un’ipotesi diagnostica

Tale ipotesi si può basare sull’analisi del fenotipo

  • la valutazione del fenotipo si fa in maniera gestaltica, riconoscendo forme che già conosco (quindi a prima vista, come i quadri di modigliani)

  • o tramite una valutazione analitica, utilizzando delle “maniglie” a cui assegno dei valori, per cui di solito mi focalizzo sull’elemento più importante e poi lo correlo con gli altri

oppure posso utilizzare le flow-chart (ritardo di crescita, accelerazione di crescita, sordità, craniostenosi)

 

 

image

 

NB: quando analizzo le caratteristiche fisiche devo osservare con sistematicità, rilevare, misurare, fotografare

In Medicina, ci sono 3 modi per arrivare alla diagnosi, tutti e 3 descritti da Arthur Conan Doyle. Sapete chi è?? Quello che ha inventato Sherlock Holmes!

E chi sono i 3 personaggi??

  • Watson, quello delle diagnosi gestaltiche (quella che abbiamo fatto prima, con Modigliani, ovvero: problema  –> valutazione analitica –> la seconda volta in cui il problema si ripropone, arrivi alla diagnosi).

  • Gli altri 2 personaggi sono Sherlock Holmes e Scotland Yard, che fanno una valutazione analitica. Scotland Yard mette tutti gli elementi insieme e poi li accoppia.

 

Sherlock Holmes fa invece una valutazione di priorità , “tra tutti gli elementi, qual è il più importante?”, arrivando così rapidamente alla soluzione.

E infine avrò la conferma

Se disponibili –> Appropriati test di laboratorio –> Livello di certezza molto elevato Altrimenti –> Concordanza tra esperti –> Livello di certezza “il migliore possibile”

Cariotipo (analisi citogenetica): permette di identificare anomalie di numero o di struttura dei cromosomi, si fa sui linfociti periferici circolanti.

Quando lo richiedo?

  • Bambino con caratteristiche fenotipiche che ricordano le più note sindromi dismorfiche

  • Presenza di dismorfismi multipli

  • Ritardo mentale senza diagnosi precisa o Anomalie di sviluppo dei genitale

  • Femmine con deficit di accrescimento senza dignosi o Abortività spontanea ripetuta o feti nati morti

  • Membri della famiglia di un individuo con riarrangiamneti cromosomici ereditati

1. Indagini metaboliche: volte ad identificare uno specifico difetto metabolico. Distinguiamo le malattie metaboliche in 4 gruppi: amminoacidopatie, malattie lisosomiali, malattie del metabolismo dei carboidrati, malattie perossisomiali.

2. analisi del DNA: diretta, quando conosciamo il gene. Indiretta se non lo conosciamo e lo ricaviamo dall’analisi di linkage con marcatori particolari (RFLP) che vengono ereditati insieme al gene e di cui possiamo seguire il percorso

La difficoltà nel raggiungere una diagnosi è dovuta al fatto che ci troviamo di fronte a delle condizioni molto rare, quindi bisogna avere confronti con gli esperti anche internazionali e poi perché rispetto alle altre branche della medicina in cui hai un numero abbastanza circoscritto di condizioni.

Ma l’altra difficoltà è data dalla variabilità del fenotipo. Per questo è importante il confronto con la letteratura.

Nonostante tutti gli strumenti, nel 30-40% non si riesce ad arrivare alla diagnosi ma questo non significa non avere la possibilità di aiutare il bambino perchè vero che è importante conoscere l’eziologia della malattia ma l’aspetto fondamentale poi sarà identificare l’alterazione della funzionalità che ne deriva, per capire come gestirlo.

I motivi per cui non si arriva alla diagnosi

  • sindrome molto rara, non ancora descritta

  • spettro fenotipico estremo di una sindrome nota

  • sindrome familiare privata

  • mutazione de novo privata

  • mancata comparsa di segni diagnostici

FOLLOW UP

Alcuni studi hanno dimostrato che un attento follow up porta ad un incremento del 20% delle diagnosi nei bambini sindromici con ritardo mentale

Il Follow up è fondamentale inoltre

  • in caso di comparsa di segni tardivi

  • per la descrizione in letteratura di casi simili

DIAGNOSI PRENATALE

Due obiettivi principali

1. Identificare nella popolazione generale o in gruppi selezionati alcuni difetti congeniti

2. Identificare in una coppia alcuni specifici difetti che risultavano essere più probabili dopo la consulenza genetica

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