E’ una patologia infiammatoria intestinale cronica, a genesi autoimmune, determinata da un’intolleranza permanente al glutine che, in individui geneticamente predisposti, produce alterazioni morfologiche della mucosa duodenale e ileale.

Tali alterazioni sono reversibili con la eliminazioni del glutine dalla dieta.

E’ una delle forme più comuni di intolleranza alimentare

E’ la conseguenza di una disturbata interazione tra uomo e alimento

L’introduzione di glutine scatena in soggetti predisposti geneticamente un’alterata risposta immunitaria nel piccolo intestino con evidente infiammazione della mucosa, atrofia dei villi, iperplasia delle cripte-> Il risultato è un malassorbimento, la perdita di tutti i villi sulla parete impedisce l'assorbimento di:

  • proteine, quindi avremo feci ricche di proteine in quantità superiore alla norma

  • carboidrati

  • oligoelementi, come il ferro, quindi saranno soggetti anemici

  • vitamine, compresa la vit D, vit B, quindi ci sarà una osteoporosi che se non riconosciuta presto rischia di provocare fratture

Nel corso degli anni il concetto di malattia celiaca è cambiato: prima era considerata una enteropatia, una malattia tipicamente dell’intestino, ed era necessario ricorrere in caso di sospetto addirittura a 3 biopsie intestinali (la prima in base alla clinica, la seconda durante la dieta, la terza dopo l’eliminazione della dieta). Oggi come oggi sappiamo che è una malattia multi organo e si pratica solo 1 biopsia, adirittura nei bambini al di sotto dei 2 anni se abbiamo certi requisiti non eseguiamo più la biopsia, secondo le nuove linee guida.

Si tratta di una patologia infiammatoria, del piccolo intestino, cronica, vuol dire che è un processo che persiste nel tempo e la cura non potrà essere a breve termine (come il diabete, altra patologia autoimmune a eziologia multifattoriale). Fa parte delle patologie autoimmuni, quindi, quando viene portato un bambino in ambulatorio e sospettate la celiachia, dovete chiedere con l'anamnesi se in famiglia c'è diabete, la tiroidite di hashimoto o altre malattie autoimmuni.

La celiachia è una malattia multi organo, un tempo si pensava colpisse solo l’intestino tenue e ciò si è rivelato non vero, perché può colpire il fegato o il colon.

Altro concetto importante è una forte predisposizione genetica associata con l’HLA-DQ2 e DQ8, che è il ponte necessario che serve ad agganciare la frazione proteica (la gliadina) al CD4+ e far scatenare la produzione di IFN e di citochine per il processo infiammatorio.

La mancanza in un soggetto della predisposizione HLA-DQ2 e DQ8 ci permette di dire che quel soggetto al 99.9% non sarà mai celiaco.

Quindi alla domanda perchè allora non applichiamo questo test a tutti la risposta sta nel fatto che non si può per ragioni economiche però il test si fa ed è utile in due casi: nei parenti di primo grado di soggetti affetti o nei pazienti che presentano un quadro clinico dubbio.

Epidemiologia

E’ una malattia molto più diffusa di quanto si potesse pensare, 1/100 abitanti; l’incidenza in aumento della malattia potrebbe essere legata ad un aumento nel consumo dei carboidrati ma più probabilmente è da ricondurre ai nuovi metodi diagnostici.

10% della popolazione USA.

1/150 soggetti in Italia.

F:M 2:1

Rischio nei parenti 1°   

   5-12%

Nei parenti 2°

    3%

Concordanza del 70% nei gemelli monozigoti

Ci sono delle associazioni particolari

  • Epilessia-celiachia: che quando questi bambini iniziano la dieta hanno un miglioramento anche per gli attacchi di epilessia.

  • Nel caso dell’autismo in età pediatrica, che è una patologia importante definita come un disturbo del comportamento, una delle possibili concause di patologia sembrano riconducibili a delle intolleranze alimentari, tanto che alcuni di questi soggetti trovano vantaggio limitando nella dieta l’assunzione di glutine, di proteine del latte e dei loro derivati.

  • Un altro caso è quello di donne che sono non fertili, che non riescono ad avere gravidanze o che hanno aborti continui e possono essere affetti da malattia celiaca.

  • Così abbiamo scoperto che il 10% dei bambini affetti dalla la sindrome di Down sono portatori della condizione celiachia.

L’incidenza di celiachia è più alta nelle famiglie in cui ci sono casi di diabete (soprattutto di tipo 1), perché entrambe sono malattie autoimmuni.

Patogenesi

Il fattore scatenante la malattia è rappresentato dal glutine, componente proteica della farina di frumento. La frazione tossica del glutine è rappresentata dalla sua componente alcool solubile: la gliadina. (ricca di prolina e glutamina)

Sembrano essere coinvolte anche le prolamine componenti proteiche di orzo e segale

La gliadina, normalmente non può attraversare l'epitelio perchè le cellule sono ben adese tra loro, ma essendo ricca di glutamina diviene facilmente attaccabile dalle transglutaminasi tissutali che sono in grado di scinderla.

Quindi, in presenza di una apertura tra le cellule dell'epitelio (dovuta ad esempio alla mancanza della proteina zonulina, o a processi di gastroenterite con danno di parete), frazioni di gliadina possono attraversare la parete e andare nella sottomucosa e nella lamina propria.

I peptidi deaminati coinvolti sono il 33mer (frammento di 33 aa in grado di stimolare i linfociti T) e il 56-68. Vengono catturati dai macrofagi e dalle APC e presentati ai CD4+.

La presentazione antigenica è possibile solo in presenza di HLADQ2 e DQ8.

Si attiva cosi una risposta Th1 a cui segue la produzione anticorpale: anti-gliadina e anti-transglutaminasi.

In questa malattia si attiva anche una risposta immunitaria innata mediata dalla produzione di IL15 (da parte dei macrofagi) , dall’attivazione di linfociti NK e dal reclutamento di cellule infiammatorie a livello intraepiteliale che saranno responsabili dei danni mucosali.

NB: Vi è un effetto soglia dello stimolo antigenico: vuol dire che i soggetti che mangiano grande quantità di glutine faranno si che il meccanismo possa innescarsi rapidamente, infatti nei soggetti che risultano positivi HLA e non manifestano ancora la celiachia, la raccomandazione è di limitare l'assunzione. Una ritardata esposizione al glutine può influire sul decorso della malattia.

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Cofattori nella patogenesi

  • Predisposizione genetica

  • Esposizione al glutine

Fattori scatenanti:

  • infezioni (Il Rotavirus sembra implicato ,forse anche l’Adenovirus)

  • gravidanza

  • interventi chirurgici

Clinica

  • Esistono diverse presentazioni della malattia Ø Classica: si sviluppa tra i 4 e i 24 mesi

  • Diarrea, anoressia, dolori addominali o ritardo di crescita per malnutrizione o pallore e anemia

  • scomparsa delle masse muscolari (questo oggi non si vede quasi più)

  • distensione addominale, perchè il soggetto fermenta tutti i carboidrati, la scomparsa dei villi porta ad un deficit anche di lattasi, il bambino diventa intollerante anche al lattosio. Il lattosio assunto non viene digerito, non si scinde, arriva all'intestino dove fermenta e provoca la diarrea, i dolori, l'aerofagia e questo pancione.

  • Alterazioni dell’umore e del carattere con irritabilità o apatia

Tale quadro è sempre meno frequente grazie alla rapidità di diagnosi

  • Atipica: prevalenza di sintomi extraintestinali, spesso assente la diarrea, le manifestazioni sono secondarie al malassorbimento: anemia, bassa statura, osteoporosi.. Atri sintomi sono dolori addominali, aftosi ricorrenti, ritardo puberale

  • Asintomatica/Silente: sintomatologia assente, ha anticorpi positivi, HLA positivo, Biopsia positiva con presenza di lesioni della mucosa intestinale tipiche della celiachia. L'esistenza di queste forme è stata dimostrata dallo screening dei familiari di 1° grado asintomatici di pazienti celiaci e da studi di screening su studenti. 10% dei parenti di primo grado di un celiaco ha atrofia della mucosa intestinale

  • Latente: La malattia esiste ma non si è ancora manifestata il soggetto al massimo ha avuto qualche intolleranza, anticorpi positivi, HLA positivi , biopsia negativa. Si tratta di soggetti che presentano una mucosa intestinale normale in presenza di marcatori anticorpali positivi. Questi pazienti non vengono sottoposti ad un regime dietetico privo di glutine, ma è opportuno monitorizzarli nel tempo per poterli identificare e trattare prima della comparsa di complicazioni, che potrebbero essere la prima manifestazione clinica della celiachia. Potrebbero sviluppare la malattia o non svilupparla mai, perché potrebbero rientrare in quel 40% di soggetti che hanno HLA positivo senza sviluppare mai la malattia.

  • Potenziale: definita dalla presenza di Anticorpi positivi, HLA positivo, Assenza di lesioni, Presenza o non di sintomi e segni. Probabilità di non sviluppare mai la malattia

Quali sono le manifestazioni extraintestinali?

  • anemia o artragie

  • neuropatia periferica,convulsioni, atassia

  • osteoporosi, bassa statura,pubertà ritardata,sterilità femminile o dermatite erpetiforme

  • stomatite: si tratta di soggetti che hanno le afte sia a livello del labbro che nella bocca, ricorrenti e che aumentano con l'assunzione di pasta.

NB: Bisogna fare però una distinzione tra malattia celiaca e intolleranza al glutine: infatti è una vera e propria intolleranza in quanto il soggetto mangia carboidrati e si riempie la bocca di afte e se andiamo a fare la biopsia è normale; basta toglierli il glutine e li passa tutto: è una forma di ipersensibilità.

Quali sono le condizioni associate o secondarie a MC non trattata?

  • Diabete di tipo I: c'è chi ha sostenuto che il diabete sia una conseguenza della celiachia, ma non è del tutto vero. I soggetti diabetici devono fare l'HLA per la celiachia e ogni tanto gli anticorpi.

  • Tiroiditi

  • Atassia autoimmune

  • Colangite autoimmune

  • Epatite autoimmune

  • Connettiviti

  • Nefropatia da IgA

  • Osteoporosi

  • Manifestazioni neurologiche (atassia, neuropatie periferiche, epilessia)

  • Autismo

  • Cardiomiopatia dilatativa

  • S. di Down (10%)

  • S. di Wiliams (cromos 7)

  • Intolleranza al lattosio

Diagnosi

La diagnosi di celiachia si fa attraverso:

  • Anamnesi

  • Clinica

  • Esami di laboratorio (dosaggio degli anticorpi)

  • Biopsia

  • Dieta: se con la dieta scompaiono i sintomi, il bambino comincia a crescere, non ha più la diarrea, ecc, si può definitivamente stabilire che il soggetto è celiaco.

Parlando dell'anamnesi bisogna ricordare che in pediatria è un'anamnesi mediata dai genitori, e questo è molto importante. Il genitore riferisce in genere molti elementi e noi in pediatria non possiamo accettarli tutti perchè a volte sono un pò falsati, vuoi dallo stato emotivo, voi dalla paura e dall'angoscia, quando i genitori pensano che il bambino abbia una malattia invalidante, ecc ecc. Quindi a volte nascondono qualcosa e a volte privilegiano alcuni aspetti.

Ad esempio quando si dice che il primo sintomo della malattia celiaca è la diarrea, il concetto di diarrea varia da persona a persona. Per la gente la parola diarrea indica feci non formate, per noi è una parola completamente diversa in medicina: se chiedete al genitore se il bambino ha la diarrea egli vi dirà si, ma in realtà poi non è diarrea assolutamente. E lo stesso vale per la stipsi: per stipsi in medicina si intende l'emissione di feci dure emesse con dolore e/o con sanguinamento, il genitore invece chiama stipsi quando il bambino va al bagno dopo 2-3 giorni, al massimo con un pò di fastidio.

Gli anticorpi da testare sono

Ab anti-gliadina deaminata; gli Ab anti gliadina esistono da molti decenni, ma non erano specifici come lo sono questi.

Ab anti-endomisio in età pediatrica sono quelli che compaiono per primi, quindi la diagnosi iniziale si può fare già se sono positivi. Se un paziente ha gli anti-endomisio positivi e tutti gli altri anticorpi negativi, state pur sicuri che si tratta di celiachia, avrà probabilmente delle lesioni a macchia di leopardo.

Ab anti-transglutaminasi: sono un tipo specifico di antiendomisio (separati da antimusoclo liscio e antiANA) 84-100% sensibilità , 91-100% specificità

Se la clinica è compatibile e ci sono Ab anti-transglutaminasi (10 volte il valore massimo della norma) le linee guida del 2012 dicono che si può evitare persino di fare la biopsia e definirlo soggetto sierologicamente celiaco e quindi iniziare il trattamento. Questo lo facciamo per i bambini più piccoli, per evitare di fare biopsia, anche se la biopsia dura 10 minuti, i bambini vengono sedati col propofol e non succede niente.

Però laddove gli Ab non raggiungessero questo criterio la biopsia è necessaria, anche per quelle diagnosi differenziali. Si può poi anche fare lo studio degli Ab sulla biopsia, se si vuole essere raffinati.

Gli elementi di solito riscontrati sono o Aumento linfociti intraepiteliali o Ipeprlasia delle cripte

  • Atrofia dei villi

  • Appiattimento della mucosa intestinale o Edema sottoepiteliale

  • Infiltrato di PMN, macrofagi, plasmacellule

Ricordiamo che i reperti istologici non sono specifici e possono essere riscontrate in altre enteropatie oltre che nella MC. Inoltre non tutti i quadri sono di totale atrofia, spesso le lesioni sono a patch (macchia) e in un numero limitato di soggetti appaiono solo nel bulbo duodenale.

 

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Normal

 

 

Partial atrophy I

 

 

Partial atrophy II

 

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Partial atrophy III

 

Subtotal atrophy

 

Total atrophy

Poi c'è un altro test: cosa c'è sui villi? Gli enzimi della digestione degli alimenti, tra queste le lattasi, che scindono gli zuccheri: la scomparsa dei villi fa si che le lattasi non ci sono più, quindi il soggetto diventa intollerante al lattosio. Il lattosio assunto non viene digerito, non si scinde, arriva all'intestino dove fermenta e provoca la diarrea, i dolori, l'aerofagia. Quindi questo è un metodo indiretto per poter vedere se ci sono alterazioni dei villi, però potrebbe non esserci celiachia ma solo intolleranza al lattosio: esiste una intolleranza primitiva, rarissima, un caso su un milione, che insorge nel neonato il quale muore il giorno dopo che è nato per una diarrea profusa, e una secondaria, nell'infanzia, nell'adulto e anziano per scomparsa di queste lattasi.

Per aiutarci nella diagnosi prima di procedere alla biopsia ci sono altre indagini, ad esempio l'HLA. Noi sappiamo che

  • DQ2 95% dei soggetti celiaci

  • DQ8 4-5 % dei soggetti celiaci

  • 40% nella popolazione generale

L'HLA è un marcatore genetico utilizzato soprattutto nei fratelli e parenti di soggetti celiaci.

Se nella famiglia si scopre un celiaco tutti i fratelli devono fare il test, perchè sono tutti esposti a rischio, e non possono fare tutti gli anni gli Ab anti-transglutaminasi, perciò fanno il test e se risulta positivo sono a rischio di sviluppare la malattia, anche se il 30-40% della popolazione generale è HLA positiva e sono soggetti perfettamente normali: si tratta di quella che è la celiachia probabile o possibile. Quindi l’HLA ci dice il rischio che ha un soggetto di sviluppare la malattia.

Il test per la MC può essere offerto a due diversi gruppi di soggetti:

Gruppo 1: Bambini e adolescenti con non chiari o non spiegati sintomi e segni di:

  • diarrea cronica: normalmente una diarrea da gastroenterite dura una settimana poi si chiude su se stessa, ci sono anche gastroenteriti persistenti che durano periodi più lunghi con periodi di malattia e benessere; invece una diarrea cronica dura dai 3 mesi in poi

  • ritardo della crescita

  • perdita di peso

  • pubertà ritardata

  • amenorrea

  • anemia sideropenica

  • dolori addominali ricorrenti

  • stipsi

  • fatica

  • stomatite

  • dermatite erpetiforme

  • alterazioni della funzione epatica, cioè l'aumento delle transaminasi: può capitare che arriva un bambino che sta bene, ha solo un aumento delle transaminasi, tutti cominciano a fare le indagini per l'epatite ma viene tutto negativo

Gruppo 2: bambini e adolescenti asintomatici con aumentato rischio per MC, affetti da:

  • diabete

  • sindrome di Down: questi bambini hanno un rischio del 10% di diventare celiaci, come anche di sviluppare una tiroidite autoimmune

  • sindrome di Turner

  • deficit selettivo di IgA, molto importante perchè quando si fanno gli esami in età pediatrica bisogna sempre aggiungere il dosaggio delle IgA, perchè nei primi 2 anni di vita, una carenza di IgA può essere parafisiologico e siccome gli Ab anti-transglutaminasi sono di tipo IgA, se c’è una carenza noi non possiamo dosarli e possiamo fare solo i test per gli anti-transglutaminasi di tipo IgG o come più spesso succede ricorrere alla biopsia, non abbiamo altre possibilità.

NB: Quando c'è una madre celiaca e nasce un bambino il problema è quando dare il glutine al bambino. Ci sono molti studi a proposito ed è stato visto che il momento migliore per introdurre il glutine e minimizzare il rischio che il bambino possa sviluppare la celiachia è tra il 4 e 7 mese di vita, per indurre ila tolleranza verso il glutine.

Quindi ricapitolando:

  1. L’associazione HLA-DQ2/DQ8 + test sierologici ha un elevato valore predittivo per la MC.

  2. Bambini con elevati titoli di IgA tTG (10 volte) possono essere considerati affetti da MC senza dover essere sottoposti a biopsia intestinale

  3. In caso di basso titolo di IgA tTG o in pazienti con deficit di IgA è necessario eseguire la biopsia intestinale

  4. In bambini HLADQ2/DQ8 negativi si può ragionevolmente escludere la possibilità che siano celiaci

Trattamento

Premesso che:

  • Tracce di glutine nella dieta > 30-50 mg/die possono causare danno della mucosa intestinale -Risulta impossibile praticare una dieta a contenuto zero di glutin

  • Bisogna ancora stabilire la dose massima tollerabile (10 mg/die ?)

  • Bisogna sviluppare con il paziente un trattamento dietetico inteso non come dieta senza glutine ma come regime dietetico alternativo

  • non è una dieta per “malati”

  • sono alimenti naturali

  • alimenti più ricchi e digeribili di quelli tradizionali

  • la scelta deve essere positiva e non proibitiva

  • il fanatismo delle tracce di glutine induce l’abbandono della dieta

NB: I farmaci contengono dosi di glutine del tutto trascurabili

La parete intestinale si ripristina dopo 3-6 mesi con la dieta

La parte distale prima di quella prossimale

Dobbiamo anche gestire un’eventuale intolleranza transitoria al lattosio

E correggere

  • anemia con ferro – folati

  • deficit coagulazione con Vit B12

  • osteopenia con Vit D

Una volta fatta la dieta è necessario aspettare 3 mesi prima di fare le analisi per aspettare che la parete intestinale si rimetta apposto e se sono scomparsi gli Ab vuol dire che il soggetto sta seguendo la dieta e se le cose vanno bene, non ha più dolori, diarrea, ecc, può ripetere le analisi anche 1 anno dopo.

Follow up

Sono più importanti i controlli clinici che gli esami di laboratorio, perchè quelli clinici fanno si che il soggetto non si senta malato.

  • Monitoraggio sviluppo psicofisico

  • Monitoraggio patologie associate e complicanze

I° controllo dopo 6 mesi dalla diagnosi, poi ogni 1-2 aa in centri specialistici: parametri auxologici

esami bioumorali (emocromo, ferritina, transaminasi) anticorpi antitransglutaminasi

esami strumentali: EGDS (non aderenza alla dieta, sprue refrattaria dopo 12 mesi, lesioni minime o ambigue, sierologia negativa) e Densitometria ossea

All'inizio ci si preoccupa solo della sierologia, poi però si studierà la tiroide (ricordate che può insorgere un ipotiroidismo secondario), il colesterolo, gli anticorpi contro il pancreas (ricordate il diabete), quindi una serie di esami in più, sempre evitando che questi soggetti si sentano malati in senso stretto.

Ci sono situazioni però in cui anche dopo un anno il soggetto presenta sempre Ab positivi, e allora si è obbligati a ripetere la biopsia intestinale per vedere essenzialmente due cose: o non c'è stata compliance del paziente verso la dieta, oppure si tratta di forme resistenti, refrattarie alla dieta, con complicanze severe, come digiuno-ileite ulcerativa oppure la sprue celiaca collagenosica, in cui c'è proprio questa deposizione di collagene. Questi pazienti richiedono trattamento con cortisone o immunosoppressori.

Per quanto riguarda la terapia si parla a volte di desensibilizzazione, come per le intolleranze, ossia induco la tolleranza: introduco poco alla volta il glutine nella dieta. Ma come vedete è posto un punto interrogativo.

Complicanze

C'è una soglia per cui il glutine comporta dei rischi? Se non si fa la dieta dopo 20 anni cosa succede?

10-15% dei soggetti celiaci sviluppano neoplasie (dopo 20-40 anni)

  • carcinomi esofagei

  • carcinomi gastrici

  • linfomi intestinali (50%): perchè tutta questa stimolazione continua del sistema immunitario provoca la formazione di cloni di linfociti intestinali, quindi si tratta di una localizzazione intestinale.

Il rischio di sviluppare linfomi è associato alla quantità di glutine assunto

L’aderenza alla dieta riduce il rischio di insorgenza di neoplasie

  • Soggetti a “dieta normale” = rischio 10.7 volte rispetto ai controlli

  • Soggetti gluten-free > 10 aa = rischio 1-2 volte rispetto ai controlli

Ma noi non sappiamo la dose soglia alla quale la malattia si automantiene: bisogna sensibilizzare i bambini a seguire la dieta sin da piccoli, perchè proprio quando sono più piccoli sono bravissimi, sanno che non possono toccare quel tipo di cibo; quando diventano adolescenti il problema diventa molto più complicato, proprio come i diabetici.

Per ritornare al concetto del valore soglia ci sono dati che dicono che 30-50 mg/die di glutine possono causare i danni, e questo è l'unico dato che c'è in letteratura, ma il soggetto in genere non lo raggiunge.

Ricapitolando le caratteristiche della malattia sono:

  • Malattia multisistemica e non disordine gastrointestinale

  • E’ una delle forme più comuni di intolleranza alimentare

  • Non è un’allergia : è un processo T-cell mediato e non IgE mediato

  • L’introduzione di glutine scatena in soggetti geneticamente predisposti un’alterata risposta immunitaria nel piccolo intestino con evidente infiammazione della mucosa, atrofia dei villi, iperplasia delle cripte Determina lesioni del piccolo intestino a volte anche del colon

  • Induce malassorbimento e una grande varietà di manifestazioni

  • E’ una malattia più frequente di quanto prevedibile: 10% della popolazione USA, 1-100 soggetti in Italia

  • Rischio nei parenti 1° del 5-12%, nei parenti 2° del 3%

  • L'introduzione nella pratica clinica di nuovi ed efficaci test di screening (AGA, EMA, TRANSGLUTAMINASI HLA) e l'uso più frequente della biopsia intestinale endoscopica hanno sicuramente contribuito all'identificazione di nuove modalità di presentazione della malattia e di una maggior prevalenza nella popolazione

 

Si tratta con un regime dietetico gluten free che migliora i sintomi, favorisce il recupero morfologico della parete e abbatte il rischio di complicanze.

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