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La seconda causa di morte nei bambini, nonché la prima causa medica nei pazienti da 1 a 14 anni sono i tumori(la prima gli incidenti).

Nei bambini al di sotto dei 15 anni di età, la neoplasia più frequente è la leucemia linfatica acuta, seguita dai tumori cerebrali.

Negli adolescenti, tra i 15 ed i 19 anni, i tumori più frequenti sono il linfoma di Hodgkin ed i tumori germinali. Quando si passa dai 15 ai 19 anni, aumenta il numero dei tumori ed aumenta la fre-quenza di alcuni tumori, come ad esempio il melanoma, che sono praticamente sconosciuti nel bambino.

Nei ragazzi tra i 15 e i 19 anni cominciano a comparire i carcinomi e questi sono i tumori più fre-quenti, quindi, cambiando fascia di età, cambiano i tumori. Per farvi un esempio, la leucemia linfa-tica acuta è la leucemia tipica dell’infanzia, mentre, tra i 15 ed i 19 anni, raggiunge quasi la stessa incidenza la leucemia mieloide acuta, che invece è una leucemia tipica dell’adulto.

Differenze tra i tumori degli adulti e dei bambini.

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TUMORI CEREBRALI

I tumori cerebrali sono un gruppo estremamente eterogeneo(sino a 127 istologie diverse). Sono i tumori solidi più frequenti ed hanno un in-cidenza di 27/106*anno. Il picco di incidenza è nella prima decade di vita.

Ci sono dei tumori molto rari, come i tumori della pineale e ci sono dei tumori più frequenti, come il medulloblastoma

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SINTOMATOLOGIA

La caratteristica particolare del cranio di un bambino è la flessibilità(si prende come cut-off l’anno di età, approssimativamente il momento della saldatura delle suture). Inoltre la sintomatologia dipende dalla localizzazione del tumore(il tumore non solo cresce e coinvolge le strutture circostanti).

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Infratentoriali

Per cui, se un bambino sviluppa un tumore cerebrale al di sotto di un anno, la prima cosa che si nota è l’aumento della circonferenza(misura smplice e di largo impiego, si fa anche al nido), la seconda è la regressione dello sviluppo neurologico. Dovreste sapere qualcosa dello sviluppo neurologico:

3 mesi: Il bambino non parla, non cammina, ma tiene la testa dritta da solo. Questa è una tappa dello sviluppo del bambino di tre mesi che è banale, però, se gli viene una meningite, un’encefalite o ha un tumore cerebrale, questa è una delle prime cose da controllare.

6 mesi: Non cammina, ma riesce a stare seduto. 9 mesi: gattona

1 anno: cammina, comincia a parlare.

Nei bambini che hanno un problema infettivo a livello cerebrale o che hanno addirittura un tumore, la regressione si nota e la madre la riferisce immediatamente, soprattutto quando non ci sono altre caratteristiche. Tornando ai tumori, nel bambino al di sopra dell’anno c’è la sindrome da ipertensione endocrani-ca:

  • vomito mattutino, a getto

  • disturbi dell’equilibrio

  • cefalea

  • deficit dei nervi cranici

  • disturbi visivi

Sovratentoriali

Hanno meno influenza sulla circolazione del liquor e quindi danno meno il problema di ipertensione. Quelli emisferici possono dare convulsioni perché alterano la struttura, possono dare alterazioni della personalità(in questo caso spesso si chiama lo psichiatra e si perde tempo prima di arrivare alla diagnosi) mentre quelli ottico-diencefalici possono dare disturbi endocrini, diabete insipido, disturbi visivi.

METASTATIZZAZIONE

Non danno metastasi a distanza ma vanno solo all’interno dell’asse cranio spinale. Ci sono esempi di eccezioni particolari ed estremamente rare: tre mesi fa mi è capitato un bambino che ha avuto un glioma, la malattia è avanzata molto rapidamente con metastasi epatiche e spleniche che io non avevo mai visto in vita mia e che sono effettivamente descritte come evento estremamente raro. In generale, i tumori cerebrali rimangono nell’asse cranio-spinale.

MEDULLOBLASTOMA

Il medulloblastoma, un tumore embrionario maligno che origina dalle cellule pluripotenti della cresta neurale. Si situa nella fossa cranica posteriore, tende a dare metastasi precoci per via liquo-rale(Il 30% dei tumori è già metastatico alla diagnosi), spesso la citologia del liquor è positiva. La diffusione extracerebrale è rarissima, ma qualche volta si osserva a livello dell’osso e qualche volta anche a livello del midollo osseo.

Classificazione INSS(International Nueroblastoma Staging System)

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Epidemiologia

8-10% delle neoplasie in età pediatrica, secondo solo(per frequenza alla LLA).

Incidenza 8,3-10,4 casi/106*anno sotto i 15 anni. Prevalenza leggermente superiore nel sesso M. Età della diagnosi circa 22 mesi.

Nell’adulto, è un tumore non solo raro, ma che ha caratteristiche biologiche diverse: è più aggres-sivo localmente, non tende a dare metastasi spinali, come invece fa nel bambino.

Sintomatologia

E’ un tumore che è localizzato alla fossa cranica posteriore, quindi darà problemi per quanto ri-guarda l’andatura, con un’andatura atassica(a base allargata), si potranno avere segni di lateraliz-zazione(nistagmo, dismetria) e uno strabismo per compressione.

Trattamento

1. Chirurgia: Stadio I-II→unico trattamento; Stadio III-IV→ asportazione del tumore dopoo RT e CT.

2. Chemioterapia: indispensabile per gli stadi III e IV sia per il trattamento di induzione che per consolidare una remissione. Si usano: composti del platino, etoposide, alchilanti, doxi-rubicina e la vincristina. Temozolamide e topotecan sono efficaci per le forme resistenti e recidivanti. La terapia ad alte dosi si effettua con Busulfano e Melfalan seguiti dall’infusione di staminali midollari.

3. Radioterapia(sia adiuvante che neoadiuvante): 55 Gy FCP + 3000-2500 cGy a tutto l’asse cranio-spinale

Terapia di mantenimento: acido cis-retinoico(per 6 mesi) o, Ab anti-ganglioside GD2, che si trovano, in elevata percentuale sulle cellule del RB.

Uso della radioterapia nei bambini, la radioterapia è estremamente destruente ed è quindi difficile farla, ma non farla equivale alla morte del bambino.

Il bambino rimane gravemente menomato. Questa menomazione è proporzionalmente più pesante quanto più giovane è l’individuo in crescita: quello che accade non è che il bambino irradiato sviluppa delle alterazioni neurologiche dall’oggi al domani, ma praticamente l’irradiazione, distruggendo probabilmente le cellule cosiddette staminali impedisce di ac-quisire nuove informazioni, per cui il bambino, irradiato ad 8 anni, sarà, quando ha 16 anni, un sedicenne con un cervello da bambino di 8 anni.

4. Terapia Radiometabolica: 131I-metaiodobenzilguanidina, è un farmaco analogo della nor-Adrenalina legato ad una molecola radioattiva che si concentra nelle cellule RB.

PROGNOSI

prognosi globale(sopravvivenza):

  • stadio I-II 80-95%

  • Stadio IVS 90%

  • Stadio III varia dal 40 al 70% se presente o meno l’amplificazione N-myc

  • Stadio IV migliore per i bambini <1aa(60%); >1aa(>30%)

La radicalità dell’intervento chirurgico, l’età del pz, alcuni markers molecolari(β-catenina, N-myc) sono i fattori prognostici più importanti, le caratteristiche di anaplasia sono importanti e;

istotipi differenti:

Rispetto al medulloblastoma classico, il medulloblastoma nodulare ha un atteggiamento meno aggressivo, meno tendente alla diffusione metastatica, quello anaplastico è quello che con mag-giore probabilità risulta essere già metastatico nel momento in cui facciamo la diagnosi.

Nei tumori a prognosi peggiore è giustificata una condotta terapeutica più aggressiva.

NEUROFIBROMATOSI

E’ una malattia a trasmissione AD, causata dalla mutazione del gene NF1(17q11.2), tale gene codi-fica per la neurofibromina che inibisce il pathway di trasduzione dell’oncogene RAS(coinvolto nella proliferazione e differenziazione cellulare) La via di Ras è una via che risulta comunemente mutata in alterazioni di un certo genere, correlate ad un aumento del rischio di tumore. Tra queste, una fra le più frequenti, perché colpisce 1 nato ogni 3500 è la neurofibromatosi di tipo I. Il 10-20% dei pazienti con la neurofibromatosi possono sviluppare dei gliomi delle vie ottiche. Per fare la diagnosi di neurofibromatosi è sufficiente che ci siano almeno 2 di questi criteri:

  • Macchie caffè e latte in numero maggiore o uguale a 6 (> 0,5 cm al diametro maggiore nei prepuberi e > 1,5 cm in soggetti dopo la pubertà)

  • Numerose aree iperpigmentate di 2-3 mm di diametro (efelidi) al-le pieghe cutanee (ascella e inguine)

  • Due o più noduli di Lisch (amartomi dell'iride)

  • Due o più neurofibromi cutanei o sottocutanei o 1 neurofibroma plessiforme

  • Glioma delle vie ottiche

  • Lesioni ossee caratteristiche (displasia dello sfenoide, curvatura della tibia e della fibula, pseudoartrosi degli arti inferiori, cifosi, scoliosi)

  • Familiarità di primo grado con neurofibromatosi tipo I (NF1), dia-gnosticata secondo questi criteri.

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La neurofibromatosi di tipo I ha un’incidenza delle neoplasie maligne che è 5-15% superiore rispetto alla popolazione generale. In particolare, in questi pazienti il glioma delle vie ottiche è il tumore più frequente. Sono astrocitomi di basso grado, cioè che crescono molto lentamente, istologicamente identici a quelli di pz non affetii da NF1. L’esordio è più precoce(prima dei 6aa).

Clinica:

GVO – PRESENTAZIONE CLINICA

  • diminuzione dell’acuità visita, esoftalmo, alterazione del campo visivo
  • nistagmo mono o bilaterale associato a movimenti del capo, noto come spasmus nutans
  • emianopsia

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L’indicazione al trattamento dipende dall’evoluzione clinico-radiologica del quadro, a volte c’è una remissione spontanea del tumore. La prognosi è, in genere, migliore rispetto ai pz non afffetti da NF1.

(manca sarcomi e NFI pagg 637-638)

GLIOMI DI ALTO GRADO

Sono tumori presenti nel bambino e nell’adulto. Negli adulti si osservano soprattutto glioblastoma multiforme o un grado III che portano rapidamente a morte. La malattia, tra le più frequenti, ma importante per la prognosi infausta è il glioma del tronco cerebrale.

Caratteristiche

  • Clinicamente molto aggressivi

  • Localmente infiltranti

  • Metastasi spinali nel 25-50% dei casi

  • Tumori radiosensibili

  • Prognosi infausta

Il glioma dal punto di vista istologico può avere anche un’istologia benigna, non aggressiva, ma la prognosi è infausta in tutti i casi anche se correttamente trattati; fa eccezione un glioma piccolino: è uno dei pochi casi in cui il glioma del tronco se correttamente operato ha delle buone chance di sopravvivenza. In tutti gli studi che sono stati fatti per guarire il tumore, nessuno ha dimostrato un benefit di sur-vival.

Farmaci nuovi(delirio)

Questo è un protocollo sperimentale, con il Tarceva, che è il nome commerciale di un inibitore dell’epidermal growth factor, che è iperespresso nei tumori del tronco ed anche in alcuni tumori cerebrali. Questo studio è stato portato a termine in collaborazione con altri i colleghi europei. Non abbiamo avuto grosse risposte a questo trattamento, ma la cosa strana è che abbiamo avuto degli effetti collaterali strani: crescono di più le ciglia e compaiono rash non pruriginosi.

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Si sta passando da una target therapy ad una personalized therapy. Noi raccogliamo in questo momento i tumori dei bambini che vengono operati nella neurochirurgia del policlinico Gemelli, li congeliamo, facciamo l’analisi del loro genoma, paragonandogli il genoma naturale dei bambini, quello sano. L’idea è quella di poter identificare, con il tempo, alcune patologie per cui esiste il farmaco. Si va verso quella che adesso si chiama precision medicine, cioè che stabilisce in maniera precisa il target. Questo è molto interessante e molto vero e penso che voi vivrete questa era molto particolare.

TUMORI OSSEI

Sono tumori relativamente frequenti (10% dei tumori pediatrici). Globalmente, costituiscono il 90% dei tumori maligni. Sono tumori dell’età adolescenziale. L’osteosarcoma e il sarcoma di Ewing rappresentano la quasi totalità.

Osteosarcoma:

  • E’ un tumore maligno che origina dalle cellule mesenchimali che producono matrice ossea e osteide.

Epidemiologia:

E’ il tumore osseo più comune in età pediatrica. Incidenza di 4-5 casi/106 nei soggetti di età inferio-re ai 15aa. Si ha un picco nella seconda decade di vita in concomitanza della fase di rapido accre-scimento puberale. Il M:F=4:1.

Patogensi:

Il fatto e di rischio più importante è rappresentato dall’esposizione a radiazioni ionizzanti; talvolta la neoplasia può comparire in associazione ad altre condizioni come S. di Li-Fraumeni(mutaz di p53), S. di Rothmund-Thomson, S. di Bloom e S. di Werner.

Clinica:

Dolore e tumefazione localizzato soprattutto a livello dei distretti a rapida crescita ossea(femore distale, tibia prox, omero prox, perone prox,…) più tardivamente possiamo avere la flogosi artico-lare. Talvolta la frattura patologica può rappresentare il sintomo d’esordio. Tende a dare metastasi(che nel 15-20% sono già presenti all’esordio), che nel 90% sono al polmo-ne e raramente ad un altro segmento scheletrico.

Sarcoma di Ewing(SE):

Sarcoma maligno che origina dalle cellule neuro ectodermiche: Interessa l’osso ma nel 30% inte-ressa i tessuti molli(SE extraosseo). Ricordiamo che il tumore primitivo neuro ectodermico(PNET) e il tumore di Askim(PNET della pa-rete toracica) sono classificati nei “tumori della famiglia di Ewing”

Epidemiologia

3% di tutte le neoplasie e il 2° più frequente dell’osso. Coinvolge pz da 5 mesi a 50 anni tuttavia con un picco di incidenza in età pediatrica, lievemente più frequente nei M.

Clinica

La presentazione è simile all’osteosarcoma interessa il femore(idafisi), le ossa del cingolo pelvico e della parete toracica. Si accompagna a febbre, calo ponderale e ↑indici di flogosi. Inoltre la crescita della neoplasia può determinare sintomi da effetto masssa. A livello del rachide compre4ssione dei N. spinali, a livello pelvico problemi sfinterici e motori intestinali 25% dei pz presenta metastasi alla diagnosi: polmone(40%), scheletro(30%), MO(10%), linfono-di(7%).

Diagnosi(per entrambi)

Il motivo del consulto medico, in generale, nel 70% dei casi è un dolore localizzato, a volte si può avere una massa localizzata e a quel punto è abbastanza facile fare diagnosi. Però nel 70% è un dolore senza presenza di massa e quindi a volte, soprattutto in adolescenti (13-16-18 anni), è motivo di ritardo l’attribuire il dolore all’attività sportiva o fisica praticata dal paziente. La diagnosi alla prima visita è corretta nel 31% dei casi per l’osteosarcoma e nel circa 20% per il S.d.Ewing.

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  • Radiografia standard

            o rappresenta il primo esame, diagnostico

  • TAC/RMN del distretto interessato

  • Esami di stadiazione

           o Rx e TAC del torace

           o Scintigrafia ossea

  • Biopsia della lesione(solo per il SE→L’Ewing è al-tamente maligno, caratterizzato da cellule rotonde che somigliano a molti tumori pediatrici, ricordano il rabdomiosarcoma e il neuroblastoma, ed è pertanto difficile fare la diagnosi “ad occhio”: tutti tumori difficili da differenziare al semplice microscopio ottico)

Il SE è caratterizzato da una traslocazione cromosomica specifica:

  • EWS-FLI1 t(11;22)(q24;q12) nel 90-95% dei casi

  • EWS-ERG t(21;22)(q22;q12) nel 5-10% dei casi

  • EWS-ETV1 t(7;22)(q22;q12) <1% dei casi

  • EWS-EIAF t(17;22)(q12;q12) <1% dei casi

  • EWS-FEV t(2;22)(q33;q12) <1% dei casi

Trattamento

Approccio terapeutico multidisciplinare.

OS: chemioterapia neoadiuvante+intervento chirurgico conservativo(resezione e ricostruzio-ne(protesi))+ chemioterapia adiuvante.

1. Chemioterapia: cisplatino, ifosfamide, etoposide, adriamicina. Si distinguono i pz in good responders(necrosi tumorale >95%) e poor responders(presenza di residuo).

2. Intervento chirurgico: rischio alto di infezone dopo il posizionamento della protesi; pro-blema della chirurgia ortopedica del bambino è legato alla rimozione dei nuclei di accre-scimento con conseguente deficit di crescita, parzialmente superato da protesi allungabili e epifisiodesi contro laterale.

3. RT: OS è radio resistente.

SE: terapia simile solo che la cirurgia è solitamente difficile (a causa di dimensioni, localizzazione ed esiti funzionali)e il SE è un tumore radiosensibile(problemi di accrescimento osseo con la RT), le indicazioni al trattamento RT sono:

  1. localizzazioni non operabili(pelvi, rachide)

  2. tumori asportati solo parzialmente

  3. Scarsa risposta alla CT neoadiuvante Prognosi

Per entrambi i tumori è il 65-70% nelle fome locali e il 50% in quelle metastatiche.

Masse Addominali

Possono essere

  • non neoplastiche: malformazioni, post-traumatiche, legate a problemi di malformazioni intestinali,

  • neoplastiche: di vario genere, poco aggressive, facilmente asportabili e con scarsa tendenza a metastasi con una quota però maligna.

Sintomi di esordio: aumento volume dell’addome, febbre, sintomi urinari e altro. Quello caratte-ristico è l’aumento volume addome, tipicamente il tumore di Wilms: la mamma si accorge dell’aumento del volume dell’addome del bambino, che insorge in un periodo di assoluto benesse-re del piccolo. A livello di esami, oltre a quelli ormai routinari come emocromo e PEC, ce ne sono altri (alfafetoproteina, βHCG, catecolamine) che possono essere legati a tumori specifici come il neuroblastoma.

Questo è un t.d.WILMS: una massa enorme che sostituisce il rene; si può avere anche ipertensione per compressione dei vasi renali. Può anche sanguinare e dare emorragia. Nelle cause si posso-no avere anche delle sindromi malformative. Ad esempio, vedete questo bambino, operato per un WIlms, che ha una emi-ipetrofia. Queste situazioni, come anche altre, possono dar vita anche a tumori; hanno un rischio elevato e sono da seguire con una ecografia ogni 3 mesi. Le metastasi sono difficili da trattare e nell’85% interessano il polmone e al secondo posto abbiamo il fegato; le altri sedi sono molto rare. Nel trattamento si fa la chemio neoadiuvante: oltre a ridurre le dimen-sioni della massa, si è visto che riduce il rischio di rottura intraoperatoria, eventualità che, se avve-nisse, aumenterebbe lo stadio della malattia, con necessità di una radoterapia.

La PROGNOSI dipende dallo stadio:

  • I stadio: capsula renale intatta

  • II stadio: capsula infiltrata ma N0

  • III stadio: capsula superata e metastasi loco regionali

  • IV stadio: metastasi

  • V stadio: bilaterale.

Risulta importante anche l’istologia: a parità di stadio, una anaplasia ha prognosi peggiore.

NEUROBLASTOMA

Tumore pediatrico tipico: il 7% di tutti. È un tumore la cui crescita è anche stavolta legata alla crescita del bambino, come se la capacità di proliferare andasse fuori controllo. Si può presentare anche se raramente intorno ai 10 anni ed è assolutamente sconosciuto in età adulta. Origina da cellule neuroectodermiche della cresta neurale primitiva che danno luogo alla midollare del surrene, ai gangli spinali, ai melanociti della cute, etc. Ed è in tutte queste zone che può insorgere il neuro-blastoma, anche a livello del bulbo olfattorio, dove prende il nome di estesioneuroblastoma.

SINTOMI. Dipendono ovviamente dalla sede primaria. Ha anche un rischio metastatico e paraneo-plastico: uno dei rischi è l’ipertensione per rilascio di catecolamine, diarrea e opsomioclono. Queste forme così complesse ed articolate sono quelle a prognosi peggiore. All’esordio, ad esempio, nella localizzazione nel mediastino posteriore, oltre agli ovvii sintomi compressivi, si può avere anche infiltrazione del midollo osseo e sindrome di Horner per compressione del nervo ricorrente.

Mostra dei bambini con n. al IV stadio con infiltrazione retrorbitaria che determina emorragia: tali bambini arrivano al pronto soccorso dove tu fai diagnosi immediata ed è una situazione terribile, essendo a questo stadio la malattia disseminata.

DIAGNOSI. Emocromo per valutare l’infiltrazione del midollo; valutazione della funzionalità renale; β-HCG e l’α-FT per escludere altre malattie che possono andare in dd, come un germinoma. Si fanno poi le solite cose: TC, scintigrafia con I-MIBG. Come per la tiroide, lo iodio può essere usato come diagnostico o come terapeutico. Ovviamente alla scintigrafia risulteranno captanti anche le zone a normale innervazione adrenergica come il cuore e le salivari. Poi si può fare la biopsia per confermare la natura della lesione. Infine la stadiazione.

PROGNOSI. Vi sono dei fattori strani (Età<1 anno, e altri: vedi slide). E poi cambia coerentemente allo stadio. Per quanto riguarda lo stadio, c’è una particolarità che è lo stadio IV-S, dove “S” sta per “special”: è un neuroblastoma disseminato, ma in maniera specifica (alla cute, al midollo,…) e che tende alla guarigione spontanea. È importante per il IV-S che la massa primitiva del tumore sia molto piccola, con la massa maggiore rappresentata dall’infiltrazione secondaria.

TERAPIA. Nel I, nel II e a volte nel III stadio è sufficiente l’asportazione chirurgica: soprattutto nel III questa non sarà necessariamente totale: gli diamo in pratica una mano, anche senza essere ra-dicali, come lo si sarebbe nel caso ad esempio di un adenocarcinoma del colon.

RETINOBLASTOMA

Tumore importante, spesso sottovalutato. Ci sono delle alterazioni tipiche. La leucocoria: non po-tete pensare che quello non sia qualcosa di grave; oppure se vedete uno strabismo di nuova in-sorgenza. Il trattamento permette di guarire nel 90% dei casi, a volte anche senza perdere l’occhio, almeno dal punto di vista estetico. Vito